癌癥是由遺傳因素、環(huán)境因素等多因素導致的復雜疾病。因其個性化的特點-每個人/甚至不同細胞都具有獨特的遺傳突變，從而加大了癌癥治療及監(jiān)測的難度。而高通量測序技術的發(fā)展為我們帶來了契機，不僅可以加速揭開癌癥的病因及機制，更進一步使個性化醫(yī)療成為現(xiàn)實。

　　2014年之前由于全基因組重測序價格仍然高昂，科研人員不得不舍棄部分遺傳信息(如基因融合、染色體重排等)，而選擇外顯子組測序——僅針對編碼區(qū)的SNP/InDel進行檢測。隨著全基因組測序成本不斷下降，尤其是諾禾致源公司引進的X-Ten平臺，率先推出“萬元基因組”測序活動，使得國內的全基因組測序變得更便宜更快捷，因此，全基因組重測序已成為癌癥研究的最佳選擇。

　　全基因組重測序的必要性

　　2011年，Chapman等人在Nature上利用多發(fā)性骨髓瘤樣本對全基因組與全外顯子組測序進行了比較，結果表明多發(fā)性骨髓瘤中一半的蛋白質編碼突變都是通過染色體畸變(如易位)發(fā)生的，故大部分突變都無法通過外顯子組測序發(fā)現(xiàn)。相對于全外顯子組測序，人類基因組重測序已在檢測基因融合，基因組突變，染色體碎裂和染色體重排等研究中屢建奇功。

　　癌癥研究中重要的遺傳信息

　　基因組突變

　　所有癌癥在發(fā)展過程中都會積累大量體細胞突變，其中司機突變(Driver mutations)是對癌癥發(fā)展很關鍵的體細胞突變，而剩下的就被稱為乘客突變(Passenger mutations)。2011年Berger等人在Nature上發(fā)表了原發(fā)性人類前列腺癌及其配對正常組織的完整基因組序列研究。一些腫瘤包含復雜的平衡重排鏈(拷貝數中性)，它們通常發(fā)生在已知癌癥基因中或附近。而一些斷裂點發(fā)生在基因間區(qū)域，可能會因外顯子組測序錯過，因此，這篇文章例證了有些突變(如文章中類似于基因間區(qū)域的非編碼區(qū))只有也只能通過全基因組測序才能檢測出來。

　　基因融合

　　基因融合在基因組中非常普遍，也是一些類型癌癥的標志�；�因融合是由兩個不相關的基因發(fā)生融合形成的一種基因產物，該產物具有全新的功能或與兩個融合基因不同的功能。配合末端配對(Paired end, PE)測序技術使用的全基因組測序是目前檢測所有基因融合的最準確、最全面的工具，對這些基因融合的檢測包括了重復、倒位、覆蓋和單堿基插入缺失各種類型。2014年，癌癥基因組圖譜(TCGA)聯(lián)盟采用全基因組重測序和全外顯子組測序結合的方式對131例膀胱泌尿上皮癌進行了研究，研究者發(fā)現(xiàn)了 FGFR3與TACC3的融合現(xiàn)象，7例腫瘤樣本中檢測到病毒整合位點，相關研究結果發(fā)表在Nature上。而類似這樣的基因融合和病毒整合位點是全外顯子組測序做不到的，仍然只能通過全基因組測序的方式進行研究。

　　染色體碎裂

　　該現(xiàn)象是一個一次性的細胞危機，該過程中成百上千個基因組重排在單次事件中發(fā)生。這種災難性事件的后果是復雜的局部重排和拷貝數變異，其范圍限制在 0-2個拷貝。據估計，染色體碎裂發(fā)生在2-3%的癌癥的多個亞型中，以及約25%的骨髓中。染色體重排需借助DNA雙鏈斷裂和一定方式的排列連接，這種重排破壞了基因組的完整性，繼而參與形成白血病、淋巴瘤和肉瘤。它的復雜性和隨機性使得它成為一種很難研究的現(xiàn)象，目前的解決策略是使用末端配對和長距離末端配對(mate-pair)技術建庫的全基因組深度測序方法進行研究。

　　基因組改變和拷貝數變異(CNV)

　　目前的研究結果告訴我們，若分析中只關注SNP勢必將錯過大部分重要的基因組重排。據估計，每個人類基因組中“非SNP變異”總共約有50Mb。 Morrison等人選用膀胱移行細胞癌(TCC-UB)的5例樣本進行全基因組重測序，結果發(fā)現(xiàn)，其中3例樣本具有較多SNP和SV變異，并且都具有 P53基因的突變;在另外2例腫瘤樣本中，研究者發(fā)現(xiàn)谷氨酸受體N-methyl-D-aspertate receptor基因發(fā)生易位和擴增，該研究結果對后期的腫瘤藥物靶點鑒定與疾病治療具有重要作用。由于覆蓋深度變化太大，導致對原拷貝數的變異不敏感，全外顯子組測序不容易檢測到CNV，對于大片段的基因組改變更是無能為力。